研究人员重新设计了一种致癌蛋白 - 没有副作用

研究人员重新设计了一种致癌蛋白 - 没有副作用

当设计蛋白(红色)与免疫细胞受体(灰色和紫色)​​结合时,它会增强免疫活性,从而杀死癌细胞。

Ian Haydon /蛋白质设计研究所
研究人员重新设计了一种致癌蛋白 - 没有副作用

对于患有侵袭性肾脏和皮肤癌的患者,称为白细胞介素-2(IL-2)的免疫增强蛋白可以成为救星。 但它对抗癌症的剂量也会产生危及生命的副作用。 现在,科学家们已经使用计算机建模从头开始设计一种新的蛋白质,模仿IL-2的免疫增强能力,同时避免其危险的副作用。 到目前为止,该蛋白质仅在动物中进行过测试,但很快就会进入人体试验阶段。

IL-2在指导身体对外来入侵者的免疫反应方面起着关键作用。 该蛋白质是一种称为细胞因子的信号分子,通过同时与其IL-2β和IL-2γ受体结合,提高了被称为T淋巴细胞的白细胞的活性。 在存在第三种受体IL-2α的细胞中,IL-2与所有三种受体共同结合。 在其他白细胞中,这会抑制身体的免疫反应。 但它也可能发生在血管中的细胞中,导致这些血管泄漏,这是一种潜在的致命疾病。

“人们已经尝试了30年来改变IL-2,使其更安全,更有效,”西雅图华盛顿大学(UW)生物化学家丹尼尔·阿德里亚诺·席尔瓦·曼扎诺说,他是这项新研究的第一作者。 但是,IL-2不稳定,当它失去正常的3D形状时停止工作,许多突变使结构不稳定,Silva Manzano说。

为了做得更好,Silva Manzano与美国威斯康星大学蛋白质设计师David Baker以及美国,葡萄牙,西班牙和英国的同事合作,从头开始重塑IL-2。 他们开始研究IL-2的原子图与所需的β和γ受体相互作用,以及不希望的α受体。 IL-2是单链长氨基酸。 当它折叠成活动的3D形状时,它会形成四个扭曲成螺旋状的部分,称为α螺旋,它们通过一系列环绕在一起,将它们捆绑在一起。 在这束螺旋的底部是两个与β和γ受体结合的位点。 同时,蛋白质顶部的一个螺旋和两个环的部分与α受体结合。

Baker,Silva和他们的同事编写了Baker开发的蛋白质设计软件,称为Rosetta,以维持与β和γ受体的所需相互作用,但消除了与α受体结合的部分。 罗塞塔生产了40种选择。 在分析它们之后,该团队合成并测试了22,调整了最佳,以提高设计蛋白质的稳定性及其在结合所需受体方面的有效性。

最后,研究人员确定了他们称为Neo-2/15的版本,该版本仅与IL-2共享14%的氨基酸序列。 实验室研究显示它与β和γ受体紧密结合,但与α受体无关。 在结肠癌和黑素瘤的小鼠模型中,该化合物减少了与α受体相关的副作用,强烈抑制肿瘤生长,甚至 。 他们今天在“ 自然”杂志上报告说,给予其他小鼠的常规IL-2没有做后者。

西雅图弗雷德哈钦森癌症研究中心的临床肿瘤学家詹姆斯奥尔森说:“他们采取的方法非常出色。” 奥尔森说,如果它可以减少人们的危险副作用,Neo-2/15可以让医生给予患者更多的治疗,并且更长时间,以帮助免疫系统消灭癌症。 他说,与经批准的免疫治疗药物(称为相结合,它可能也很有价值,它可以阻止肿瘤隐藏免疫哨。

威斯康星大学已将Neo-2/15授权给一家名为Neoleukin Therapeutics的西雅图初创公司,该公司正致力于将其纳入临床试验。 该公司的研究人员正在探索抗体如何在肿瘤而不是正常细胞中靶向蛋白质,以免引起自身免疫反应,Silva Manzano说,他计划加入该公司担任研究负责人。 贝克补充说,选择性寻找某些受体的类似方法可能有助于提高针对其他类型癌症的免疫反应,以及抑制对自身免疫疾病的免疫反应。 奥尔森表示赞同。 “这只是第一次击中弓箭,”他说。